Puzzle Bobble 64 trae a la consola la fórmula original de Taito bajo su nombre japonés: apuntar y disparar burbujas de colores para formar grupos de tres o más y despejar el tablero antes de que baje demasiado, con Bub y Bob, los dragoncitos protagonistas de Bubble Bobble, como cara visible de la franquicia.
Es, junto a Bust-A-Move 2 - Arcade Edition, otra de las variantes de esta fórmula disponibles en la consola, un testimonio de la enorme popularidad que el puzzle de burbujas tuvo en los salones arcade japoneses durante los noventa.

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