Deadly Silence adapta el Resident Evil original de 1996 —la mansión Spencer, los primeros zombis de la franquicia, Jill Valentine y Chris Redfield como protagonistas alternables— con dos formas de jugarlo: un modo "Rebirth" fiel a los controles clásicos de tanque, y un modo "Deadly Silence" pensado desde cero para DS, con cámara sobre el hombro y minijuegos de stylus para forzar cerraduras o esquivar ataques cuerpo a cuerpo.
Es una de las adaptaciones de survival horror más ambiciosas que tuvo la consola, valorada por mantener la tensión y el diseño de puzzles del original mientras experimentaba con el hardware específico de DS.
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